二氧化氯對傷口癒合是好東西

二氧化氯對傷口癒合是好東西

二氧化氯可以作爲傷口癒合中絕佳的微生物抑制劑，但是產品非常少（目前品寶生物科技有限公司的“綠武士”水凝膠傷口敷料含有二氧化氯）。醫療人員對二氧化氯不熟悉，特別在此分享它的資訊。

二氧化氯ClO2在1814年由Sir Humphrey Davy所發現，它主要用來做漂白劑。因它獨特的性質即便在低濃度下卻是一個很好的殺菌劑。

二氧化氯是一種合成物質，黃綠色氣體，具有氯氣一般刺激味道。它的化學結構和特性和氯元素非常不同。在水溶液中稀釋的二氧化氯是一種自由基free radical。在高濃度是它與還原劑會起強烈反應。二氧化氯是不穩定氣體分解時產生氯氣，氧氣和熱。如果照射陽光也會分解。在-59度C是二氧化氯爲偏紅色液體，在11度C時揮發成氣體。不論氣體過液體狀態都比空氣或水密度大。在冷水中，二氧化氯的水溶性極佳，但維持氣態不會水解。它的溶解量大約10倍於氯氣，若要移除可以用曝氣或通入二氧化碳。

二氧化氯有多種用途，電子工業可清洗電路板，油脂工業可處理硫化物，漂白纖維及蠟燭。在二戰時期，氯氣供應不足，二氧化氯被替代使用爲漂白劑。現在主要用途是漂白紙，它產生乾淨且強韌纖維的效果比氯氣更佳，而且產生更少的有害副產物。另一項主要用途是飲用水處理（美國EPA規定飲用水的二氧化氯不得超過0.8 ppm （mg/L），亞氯酸鹽不得超過1.0 ppm）（世界衛生組織WHO也規定飲用水的殘餘亞氯酸及氯酸鹽不得超過0.7ppm）

二氧化氯是非常強氧化劑，以液體狀態來殺滅真菌、細菌及病毒等病原菌非常有效。它也可預防及除去生物膜。對付產生孢子的細菌像炭疽菌anthrax也非常有效。二氧化氯氣體可用於醫療及實驗器械，房間及工具的滅菌。

當比較不同殺菌劑的氧化強度及容量時，二氧化氯活性不如臭氧ozone、氯氣、次氯酸或次溴酸，它只和硫酸根物質，胺類和有些有機活性物質反應。相反地臭氧氧化強度最大，它和所有可被氧化物質反應。二氧化氯是非常專一性的，這是因爲獨特的單電子交換機制，它專攻擊有機分子的密集電子中心。一個電子轉移後二氧化氯被還原成chlorite亞氯酸鹽ClO2-。

氧化容量oxidation capacity表示在氧化反應或/還原反應中有多少電子被轉移。二氧化氯的氯原子具有+4氧化數，因此加上攻擊有機分子的一個電子，在完全還原成氯化物時它能接受5個電子。若以分子量計算，比起氯氣，二氧化氯含有2.63倍的“有效氯”，亦即2.63倍氧化容量。

以下的反應式可看出上述變化

首先，二氧化氯獲得一個電子還原成亞氯酸鹽

ClO2 + e-   ->   ClO2-

之後，次氯酸鹽再氧化成爲氯離子

ClO2- + 4H+ + 4e-   ->   Cl- + 2H2O

二氧化氯是殺菌劑中唯一分子型自由基，它不改變被還原物質。氯氣反應不僅接受電子，它也會在反應中添加氯原子或置換被反應的物質的原子，可能產生三鹵甲烷類的副產物。臭氧的強氧化力也會使有機物產生醛類、酮類、酮酸或其他滅菌副產物。

二氧化氯會和細菌細胞壁的有機質反應，造成許多細胞的流程中斷。二氧化氯也直接和細胞中的氨基酸和RNA反應，抑制了蛋白質合成。二氧化氯改變細胞膜蛋白質及脂肪使細胞膜變性。對付病毒，二氧化氯與蛋白腖peptone（一種蛋白質水解後的水溶性物質）反應，阻止蛋白質形成。二氧化氯殺病毒比氯氣和臭氧還有效。

二氧化氯是少數幾種可以對付飲用水中的原生動物寄生蟲Giardia Lambia（梨形鞭毛蟲）和 Cryptosporidium（小隱孢子蟲）， 這兩者分別造成梨形鞭毛蟲症'giardiasis' 和 隱孢子蟲病'cryptosporidiosis'的殺蟲劑。這些飲用水的寄生蟲的最佳處理方式是合併使用臭氧及二氧化氯。

二氧化氯可以用來對付生物膜。二氧化氯在液體裏面仍然是氣體狀態，由於強大溶解力，它可以穿透細菌粘液層，碳氫化合物和懸浮層。二氧化氯可氧化聯結生物膜的多醣體基質，反應中二氧化氯被還原爲亞氯酸離子。此時生物膜先呈碎片狀但穩定，一旦生物膜開始生長，酸性環境又將亞氯酸離子轉變爲二氧化氯，二氧化氯則清除所有的生物膜。

因爲二氧化氯是直接與微生物細胞壁反應，和非氧化反應的殺菌劑不同，二氧化氯連休眠中的微生物都可以殺死。且這些反應不依靠反應時間或濃度，所需要的濃度比非氧化性殺菌劑還低。微生物無法對二氧化氯產生抗藥性。

https://www.atsdr.cdc.gov/phs/phs.asp?id=580&tid=108

https://www.who.int/water_sanitation_health/water-quality/guidelines/chemicals/chlorine-dioxide-chlorite-chlorate-background-jan17.pdf

https://www.lenntech.com/processes/disinfection/chemical/disinfectants-chlorine-dioxide.htm

https://www.123rf.com/photo_85870664_stock-vector-chlorine-dioxide-clo2-molecule-used-in-pulp-bleaching-and-for-disinfection-of-drinking-water-skeleta.html

讓人緊張的蜂窩性組織炎

讓人緊張的蜂窩性組織炎

醫藥新聞有時見到描述蜂窩性組織炎病患面臨到截肢或是敗血症等嚴重的案例，事實上如果大家有警覺性是可以降低這樣風險的。網路上有許多談論蜂窩性組織炎的文章，簡單的說就是細菌侵入了皮下蜂窩組織，繁殖並釋放毒素造成發炎現象。臺北榮總護理部有簡要的症狀說明治療與居家護理，可以參考https://www6.vghtpe.gov.tw/pat/nurse/content.jsp?tstkey=323 。

那麼爲什麼蜂窩性組織炎會有危及生命的現象，主要是它侵入的深度與侵入的細菌種類有關。如果不巧又是對抗生素有抗藥性的菌種，更是棘手。當入侵部位產生組織壞死化膿，或發生在深部阻礙血流或呼吸時必需進行引流及清創，將深層壞死組織清除掉以免繼續擴散。有些職業會面臨無預期的皮膚穿刺，例如處理水產類食品的工作人員。一些水生的細菌如海洋弧菌會因爲魚鰭魚刺等刺傷進入皮下組織。

這裏介紹一個桃園地區醫院的案例，病患拇指受到魚鰭刺傷產生蜂窩性組織炎。因爲是深部感染，醫師決定進行清創。從照片可以見清創深度已經到肌腱以下，挖除了非常多的壞死組織。一般情形下需要進行縫合使傷口容易癒合，但是這次清創部位大無法馬上縫合。在傷口中心使用品寶水凝膠先保護傷口後，預計在隔日進行縫合。不料第二天傷口照護師發現傷口已經開始長肉（granulation），也可以不用縫合。就這樣每天病患到醫院使用品寶水凝膠換藥，七天後傷口已經癒合。

這個案例充分顯示品寶水凝膠面對危險的水生細菌，有良好的抑菌能力。加上保溼能力及極佳的組織滲透性相容性，讓傷口長肉快速癒合。

傷口癒合的經濟學

傷口癒合的經濟學

一旦有傷口，人們都會急着讓它趕快癒合。早期醫療沒有那麼普及，傷口自行治療的方式千奇百怪，不知名的草藥、砂糖還有泥巴，現在看起來簡直無法想像。現在健保醫療普及取得治療很容易，如果只是單次看診，花費並不多。但傷口的癒合沒有那麼快，病患必需多次就診甚至住院治療。一般來說急性傷口不成問題，大約一星期左右可以癒合。但是慢性傷口就完全兩回事了。事實上有不少隱藏的費用一般人沒有經歷過不會知道，以下主要以慢性傷口的例子來分析。

病患與醫療人員心態不一樣

醫療人員和病患對於傷口的照顧感覺不同，照護師按表操課治療傷口也是有標準程序。但病患對於身上的傷口要求當然是完全癒合，而且愈快愈好。很有趣的是這個要求和美國FDA對傷口敷料的要求是一致的。而最近20多年來，美國FDA僅僅核准2件符合這個要件的產品。因此醫療人員和病患對於傷口癒合的治療材料和策略不會一致。因爲資訊的不對等，病患只能由經過訓練的醫療人員以保守的方式進行傷口的治療。

照顧一個慢性傷口的交通及病牀費用

慢性傷口病患少數可以自行到門診治療，但多數需要輪椅或是臥牀情形。一趟計程車或是救護車到醫院治療來算，短距離出勤車資600元一趟加上隨車護理人員500元，長期下來費用很驚人。也有病患是住院治療的，如果住健保床沒有額外費用，可惜訪客吵雜病人難靜養。若是換到高級一點雙人病牀而沒有保險支付，也有自付額每日1200-2000元的費用。另外一個隱形費用是陪伴家屬的收入損失，和照顧臥牀家屬精神上的壓力。

傷口看診換藥的成本（以一週換藥時間來算）

急性傷口：年輕患者每天至診所換藥，一週需1050-1400元。若是到區域級以上醫院一週需2030-2380元。平均下來一週花1400-2100是可接受的。急性傷口一般使用健保給付藥品就可以癒合。
慢性傷口：以常見的8x8公分大小計算。換藥方式及溼紗布填塞排膿（48008C）每次244點，凝膠276元/天，泡綿123元/天。因此每星期材料加上勞務需費4501元。而使用先進的水凝膠傷口敷料（品寶綠武士）同樣大小傷口，需要凝膠208元/天，紗布費用忽略。因此每星期材料加上勞務需費3164元。而且品寶先進敷料會因爲傷口加速癒合，逐漸減少用量最後總結算會比預估費用還少。

使用健保還是自費材料治療傷口

上段換藥成本是以總體花費預估，若健保可以支付品寶先進敷料其實反而比現行方式更省。但是目前品寶先進敷料需自費，看起來對於病患而言是額外負擔。然而若是在困難傷口特診的診間外面觀察，幾乎每個病人都需簽署自費醫材同意書，金額都在2000元左右或更高。很明顯整型外科專家也認爲自費的材料比健保給付的好。讓人懊惱的是這些自費的醫材，例如含銀離子、膠原蛋白、透明質酸（玻尿酸）等成分也不一定能癒合傷口。

新的先進傷口敷料

慢性傷口不僅耗費大量醫療資源，也使患者的生活品質低落。市場上一直有新的傷口敷料的需求，因此不斷看到新產品研發上市。慢性傷口癒合有幾個要件，傷口需要保溼、需要抑制細菌生長、需要有利於修復細胞移動、需要滲透力強可以破壞生物膜並且自體清創。品寶綠武士水凝膠傷口敷料是市面上最接近慢性傷口癒合需求的商品。已經在多個醫學中心及大型區域醫院試用後獲得讚賞及採用。

面對傷口癒合治療的抉擇

每一位醫師都希望慢性傷口快快癒合，但是限於健保藥品醫材的限制，只能看着傷口緩慢進展甚至惡化。病患希望用最少的成本癒合傷口，殊不知目前健保有限的藥品醫材雖然不花病患額外的費用確無法讓慢性傷口癒合。雖然計算後使用先進的傷口敷料並不會增加健保支出，但短期內是無法使健保官員改變想法的。因此病患自費使用先進傷口敷料，減少門診次數，縮短傷口癒合時間，總體算下來不會增加太多花費。最重要的是快點恢復生活品質，無形的價值更珍貴。

找到好醫師

找到好醫師

台諺「先生緣，主人福」是指要找對醫師才能治好痼疾。先生是對醫師的尊稱，主人是指病患。所謂對的醫師並不一定是職位最高的，或是最有名的。看診是科學也是經驗的累積，剛好這位醫師治療過相同的痼疾，病人又再次出現對於醫師來說自然是駕輕就熟。這句諺語到現在還是很好用。爲什麼這麼感慨，必需從最近遇到的兩位醫師談起。這兩位醫師服務於中部排名前十大醫院，又是主任必然是醫術醫德兼備。

可是我以傷口敷料廠商的身份，請兩位大醫師聽一下新的敷料對困難傷口如糖尿病足及褥瘡的效果，得到的是兩種回應。一個是說因爲醫院已經有太多傷口敷料，如果他聽我的推薦，勢必要剔除現有的產品。而且每個醫師都有他的利用敷料手法，因此對於新的傷口敷料不需要瞭解。一個是說敷料都一樣，不論哪種對治療傷口都有效。

第一位說法是抗拒新的敷料，認爲使用現有的敷料已經足以應付所有的病患。第二位則不同意傷口敷料產品效果是不同的。如果只是考慮急性傷口，兩位大醫師的話並沒有錯。但慢性傷口纔是困擾病患的痼疾，影響生活品質的元兇。慢性傷口成因不同，因此發展出很多種產品。站在曾經是產品開發專案經理的眼光來看，市面上屢屢推出新的傷口敷料。有各種理論，保溼，殺菌，吸收滲液，促進癒合等等的特性。究其原因當然是需求沒有被滿足，纔會有推陳出新的產品一直上市。

當我在診間外等候，有年輕健康病患的急性傷口，也有必需坐輪椅進診間的慢性傷口患者。相同的是一個一個病患出來幾乎都要簽名同意使用自費藥物/材料。這也間接證明健保核可的傷口癒合材料是不夠用的。單單使用健保給付的材料，恐怕無法有效的癒合傷口。而病患對於傷口治療的知識不對等，也只能接受醫師的指示。回到前面兩位大醫師對於傷口照護的態度，如果排斥瞭解進步的傷口敷料產品而只使用熟悉的材料，對於有慢性傷口慕名而來的病患，將錯失更好的治療方式，我只覺得可惜。

目前對於慢性傷口的定義是以正規治療方法，超過一個月仍未癒合者稱爲慢性傷口。慢性傷口最常見的背後原因是糖尿病的下肢傷口及長期臥牀壓瘡，另外經過化療或放療的病患也會有慢性傷口產生。底下有和信醫院整型外科陳醫師對於傷口照護及醫材的介紹，不過必需說新的傷口敷料一直研發上市，多多瞭解才能掌握最佳治療的效果。至於治療傷口需要花多少錢？真的不是簡單的問題。會另外再討論。

https://www.peoplenews.tw/news/2ae350bf-1770-4d1f-9010-7f9d1c700114

巨噬細胞與疤形成

巨噬細胞調控疤形成與慢性傷口癒合

傷口剛發生時，中性球neutrophils及少數的單核球monocytes被血小板及組織分泌的因子吸引進入傷口。中性球負責殺死病原菌、清創傷口、釋放更多可溶性媒介因子吸引其他免疫細胞過來。中性球進入傷口過程中分化成巨噬細胞，過程中它們吞噬死亡的中性球分泌多種細胞素、生長因子及其他媒介物直接或間接調控傷口繁殖階段。

在繁殖階段巨噬細胞刺激纖維母細胞fibroblasts，角質細胞keratinocytes和內皮細胞endothelial進行分化繁殖和移動，使傷口沉積新的細胞外介質ECM、表皮再生和血管新生。在重組階段remodel，巨噬細胞分泌酵素改變ECM沉積及傷口結構。巨噬細胞和發炎反應有益與傷口修復。巨噬細胞調控多種程序從移走死細胞、細胞殘渣及病原菌到胞外介質沉積血管再生和表皮細胞再生。

另一個傷口快速癒合較不討喜的疤形成，也是巨噬細胞經由促進纖維母細胞繁殖、肌纖維母細胞myofibroblast分化、和膠原蛋白collagen沉積所調控的。巨噬細胞數目及表現型的不同主宰了疤形成的程度。發炎反應及巨噬細胞表現型的失控導致慢性傷口無法癒合。

巨噬細胞的表現型

傷口癒合的過程中這些細胞表現多種功能，有傷口早期的促發炎性M1表現型phenotype，和傷口癒合晚期具修復功能的M2表現型。在傷口癒合各種階段仍有其他介於M1/M2之間的巨噬細胞，這些體內in vivo表現型隨着傷口狀態動態的演變。

促發炎性pro-inflammatory媒介物，干擾素-伽馬interferon-𝛾（IFN-𝛾）、腫瘤壞死因子tumor necrosis factor（TNF）和損壞相關模式分子damage associated pattern molecules（DAMPs）活化細胞成M1巨噬細胞。這種促發炎性巨噬細胞表現型M1亦產生促發炎性媒介物像TNF、介白素-6 interleukin-6（IL-6）和其他可協助最初傷口癒合期媒介物。相反地M2巨噬細胞是抗發炎性的，可以在體外in vitro添加IL-4、IL-13或吞噬死亡的中性球產生。M2可以在體外基於功能及標誌分成a、b、c、d四型，但不確定是否都存在傷口中。許多文獻對M2的產生看法不一。較多的意見傾向於同一羣細胞因爲局部微環境或巨噬細胞某種功能改變造成它們表現型的轉換。

巨噬細胞調控傷口癒合及疤形成

使用一種白喉diphtheria毒素衍生的溶解酶可以針對性的除去巨噬細胞。在傷口癒合的初期或整個癒合階段除去巨噬細胞造成傷口無法癒合。含大量促發炎細胞素的中性球沒有巨噬細胞來清除，也沒有抗發炎巨噬細胞的轉形生長因子-𝛽 transforming growth factor-𝛽（TGF-𝛽），因此修復細胞的繁殖、移動、分化及胞外基質ECM沉積都減少了。後續肌纖維母細胞分化及血管內皮生長因子減少使傷口無法縮緊和減少血管新生。以上證明巨噬細胞是迅速修復主要角色。

在傷口癒合早期（1-5天）除去巨噬細胞影響疤形成，顯示早期的巨噬細胞功能是減少疤形成重要的標的。沒有早期的巨噬細胞的確延遲傷口癒合，再恢復巨噬細胞數目則回復正常癒合。有趣的是後者傷口較少纖維化，顯示早期減少巨噬細胞有助於減少疤的形成。在肝臟受損的修復過程巨噬細胞也有類似的功能。

M2巨噬細胞與傷口癒合

以一個健康乾淨的急性傷口爲例，早期傷口癒合的發炎階段中含有85%的M1及15%的M2巨噬細胞，大約5-7天後只剩15-20%的M1其他都是M2。在老鼠實驗急性傷口中將第3天的M2巨噬細胞除去，發現表皮再生、血管再生及纖維母細胞再生都停滯。又如果阻止M1轉變成M2巨噬細胞，傷口發炎階段會延長而且中性球與巨噬細胞數目比控制組都高。沒有M2的老鼠顯著的降低了膠原蛋白數量顯示M2巨噬細胞調控疤形成。

將第5天的M2移植到第3天的傷口發現增加纖維母細胞繁殖及血管再生，證明M2巨噬細胞是調控傷口癒合修復主要細胞。雖然對於急性傷口癒合沒有太大幫助，對於糖尿病慢性傷口中活化M2確實可以促成快速癒合。綜合來看，急性傷口中M1數目及存在時間或M2數目的增減主宰修復及疤形成程度。M2所分泌多量的TGF-𝛽使纖維母細胞增加並分化成肌纖維母細胞並分泌膠原蛋白，過多的膠原蛋白增加纖維化fibrosis現象。


巨噬細胞表現型與慢性傷口發炎反應的失調

慢性傷口例如糖尿病足，靜脈性潰瘍venous leg ulcers，壓瘡pressure ulcers都難以癒合。這些傷口的共同特徵是增多且延長的發炎反應階段，比起急性傷口它們有獨特的巨噬細胞數目及表現型。急性傷口典型的M1轉換到M2巨噬細胞的現象在慢性傷口並非如此。在慢性傷口邊緣大約80%是促發炎性的M1巨噬細胞，它們在持續性慢性傷口扮演重要角色。慢性傷口病患滲液中含有大量促發炎性媒介物如TNF，使傷口微環境的ECM蛋白質大量解離，造成持續性慢性傷口。

糖尿病體內環境驅使造血細胞生產的單核球轉化成促發炎性的表現型。高血糖及相關糖化終端產物associated advanced glycated end products（AGEs）使得巨噬細胞無法吞噬死去的中性球，使糖尿病傷口處累積大量中性球。在糖尿病模式老鼠發現，自戕細胞增加造成組織及滲液中促發炎反應TNF及IL-6細胞素增加而可以關掉發炎反應的IL-10卻減少。以上可知吞噬自戕細胞是將M1巨噬細胞推向M2抗發炎性表現型巨噬細胞終結發炎反應的主要推手。

慢性靜脈疾病chronic venous ulcer （CVU）也是一種發炎反應疾病，病患下肢深層及表淺靜脈持續高壓及剪應力壓迫內皮細胞，並活化包含單核球、巨噬細胞及中性球等白血球，這些細胞滯留下肢並造成內皮細胞受損形成慢性發炎反應狀態。人類的慢性靜脈潰瘍中，傷口邊緣大約80%是巨噬細胞，和糖尿病傷口類似。這些傷口因爲吞噬滲漏到組織的紅血球而含高量的鐵，使用鐵螯合劑加快傷口癒合證明移除鐵對傷口有益。

像高血糖症一樣，慢性靜脈疾病的高鐵含量使巨噬細胞表現型失常。CVUs中大量的M1巨噬細胞增加TNF生成延遲傷口癒合而TNF的抑制劑可以反轉加快癒合。這顯示造成慢性傷口主要關鍵因子是TNF，正是改善傷口癒合的好標的。

Macrophage Phenotypes Regulate Scar Formation and Chronic Wound Healing
MarkHesketh 

Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1545; doi:10.3390/ijms18071545

老年人傷口癒合

老年人的慢性傷口

老年人口的慢性傷口發生率逐步上升，而且慢性傷口對老年人生活品質的衝擊很大。衆所周知，傷口癒合年紀越大越慢。然而老年傷口癒合的基礎生物學及因年紀關聯的變化所知甚少。體外實驗及動物實驗結果在人體傷口癒合難以利用。現有及新開發的傷口治療方式對於老年族羣伴隨的多重疾病適用性也不確定，而且新治療試驗通常會排除老年人。使得新藥或新醫材也不見得最適合老年人使用。

慢性傷口，包含靜脈腿部潰瘍venous leg ulcers (VLU), 糖尿病足潰瘍diabetic foot ulcers (DFU), 動脈灌流不足及壓瘡（褥瘡）arterial insufficiency and pressure ulcers (PU)。絕大多數慢性傷口和老年性疾病如心血管疾病，靜脈功能不佳，持續重壓或糖尿病有關。另外，進行手術的老年人也有傷口併發症的風險。老年人的傷口癒合、傷口修復及組織再生的基礎研究闕如，讓臨床醫師只有稀少的知識來做最佳治療。

使用英國研究資料統計，超過80歲老人比起65-70歲者，VLU發生率高3-4倍，PU發生率高5-7倍。一年花在慢性傷口照護花費大約100億美金，大部分用在65歲以上老人。合併疾病包含腎衰竭，腎移植，營養不良，自體免疫疾病及心血管疾病。

雖然慢性傷口是跨文化及種族，不會有差別。但社經地位和臨床醫師的偏差，也會造成傷口治療上的差異。以PU爲例，它在居家護理所的非裔美國人發生率高於白人1.5倍。但白人住在大部分非裔美國人的護理所，發生率也會增加。

慢性傷口中，細胞較少繁殖且形態類似老化細胞。老化也會延遲巨嗜細胞及T細胞滲透，血管生成和表皮形成。細胞外基質extracellular matrix (ECM) 隨年紀對傷口癒合的貢獻不同。年輕的皮膚細胞產生多量的ECM可以對付傷害的機械衝擊，年長的皮膚相對的萎縮且因發炎反應及不同的訊號傳遞使ECM減少使癒合過程停滯。大鼠老化皮膚實驗建議老年傷口不易癒合與MMPs過度表現有關，尤其是MMP2。老年荷爾蒙狀態也會影響傷口修復。MMP2在停經後婦女濃度升高，而雌激素治療卻會刺激角質細胞移動及繁殖且增加ECM。

微循環（小動脈，微血管，小靜脈）在傷口癒合扮演重要角色。老化皮膚的微循環因發炎反應，先驅細胞減少，循環媒介降低等出現不良血管調節。老化延遲微循環對逆境反應導致溫度調節不良及組織灌流不足，此現象抑制了傷口修復所需血管生成階段。

手術後及其他傷害的最佳癒合策略需整合多種因素調整年長者的微循環變化。可採用的策略含善用現有的工具進行血管擴張最佳化（運動， 氣動加壓治療或藥物），最佳化發炎反應和其他細胞反應（例如幹細胞）和生長素，類固醇和ECM。

最後一個考量是病患家屬的負擔。對於臺灣的醫療系統來說，傷口癒合治療大部分有健保給付，但是病患的生活照護以及自費項目的部分纔是最折磨病患家屬的。傳統上病患希望有家人照顧，但是爲了照顧家中長輩不得不辭去工作的大有人在。兒女之間照護工作無法平均分攤，大多由較有責任心的一方承擔，其他兄弟姐妹則分攤費用。如果可以體諒照護者的心力交瘁，提供適時支援是最好的案例。也有互相指責，推卸責任造成嚴重誤解的案例。

這個負擔和年長者活動力低下，慢性病（心血管，糖尿病）普偏，使臥牀期間拉長也有很大的關係。爲了不造成自己、家人、及整體醫療資源的負擔，良好的生活習慣愛護自己身體是唯一的方法。

Chronic Wound Repair and Healing in Older Adults: Current Status and Future Research

Lisa Gould MD, PhD Peter Abadir MD Harold Brem MD Marissa Carter PhD … See all authors

First published: 06 March 2015 https://doi.org/10.1111/jgs.13332

胰島素與糖尿病傷口癒合

外敷胰島素改善傷口癒合

如同先前的筆記，如果一個傷口一直停留在發炎階段，沒法進展到繁殖階段就會形成慢性傷口。糖尿病會延長發炎階段，就是一個最典型的案例。

巴西研究員Azevedo 2019發表一個在二級燒傷的傷口使用胰島素的實驗。他們使用人工誘導糖尿病Diabetes mellitus （DM）的大鼠，在它們的背部製造燒傷傷口。大鼠逢機分配控制組及處理組（外敷胰島素）。在第七天及第十四天進行分析發現，處理組有非常顯著的表皮再生。第七天時處理組中發炎細胞激素包含介白素1-β及介白素6，誘導單核球/巨嗜細胞的monocyte chemotactic protein-1（MCP-1）及巨嗜細胞標記F4/80都比控制組增加，第十四天時MCP-1減少而F4/80仍增加。全程中細胞分裂標誌Ki-67，細胞生長分化標誌transforming growth factor-beta1，血管細胞生長因子vascular endothelial growth factor表現及彈性纖維生成處理組表現都增加。

上段的實驗結果簡化的說，是外敷胰島素可以讓傷口的發炎細胞進入清除微生物及自體清創，而且細胞繁殖明顯（包含細胞分裂標誌及血管生成）。甚至傷口癒合縮小的彈性纖維也
明顯增加。結論是外敷胰島素可以改善傷口癒合的發炎階段，恢復失控的代謝作用，促進血管及彈性纖維生成。

因此對糖尿病足等困難傷口，除了控制病患血糖之外，開發含胰島素的糖尿病傷口敷料也許是個很好的目標。

https://villa-medica.com/wp-content/uploads/2017/07/villa-medica-diabetes-global-statistics-infographic-2_1-compressor.jpg

Topical Insulin Modulates Inflammatory and Proliferative Phases of Burn-Wound Healing in Diabetes-Induced Rats 

Flávia Figueiredo Azevedo, PhD
Biological Research For Nursing 23 July，2019

https://doi.org/10.1177/1099800419864443

再談生物膜

再談生物膜

細菌生物膜是由一種胞外多醣體exo-polysaccharide (EPS)構成，生物膜之下可能不止一種細菌還有其他的成分像真菌、病毒、蛋白質等等。而多種細菌的原因使得生物膜增加感染致病性及治療的複雜度。

據研究大約10%的急性傷口含生物膜，但慢性傷口卻有60
%有生物膜存在（Swogger 2008）。生物膜的形成被分成5個階段，1.非固定性附着 2.固定性附着（開始分泌EPS） 3.細胞繁殖形成菌落 4.生長與分化成熟 5.主動或被動釋放膜內細菌。(Clinton 2015)

這些致病性因子及生物膜的產生都靠細菌間的一種quorum sensing（QS）的溝通。簡單的說QS就是細菌的語言，它們用QS聯絡，當QS達到一定濃度時，估計有5%的基因會被啓動（Lostroh 2003）。

目前有超過100種細菌發現有QS系統，包含革蘭氏陽性菌及陰性菌，它們以一種自分泌autocrine或者稱autoinducers的方式釋放出胜肽或者小分子，再由細胞表面的受體接收，觸發基因表現。

QS系統在生物膜的5個階段都有參與，不同的細菌側重的階段不一。因此有幾種策略考慮如何來突破生物膜，達到殺死及清除生物膜及膜下細菌。其一是開發一種分解生物膜的藥劑，現有的抗生素就可以對付膜下細菌。其二是開發藥劑來抑制或是阻止QS系統，因此生物膜就不會形成，細菌好對付。其三是分子生物學篩檢傷口的細菌種類，以便使用針對性抗生素。因有許多傷口的厭氧細菌不容易培養，傳統培養方法也不一定反應傷口真實的菌相。

基於分子生物檢測的結果，病患的傷口癒合比例高而且時間短。主要是可以直接使用有效的抗生素，跳過第一線抗生素使用。可避免濫用抗生素，造成抗藥性細菌。

James GA Swogger E Wolcott R et al. Biofilms in chronic wounds. Wound Repair and Regen . 2008;16(1):37–44.

Allie Clinton & Tammy Carter. Chronic Wound Biofilms: Pathogenesis and Potential Therapies. Laboratory Medicine, 2015;46(4): 277–284.

Schuster M Lostroh CP Ogi T Greenberg EP Identification, timing, and signal specificity of Pseudomonas aeruginosa quorum-controlled genes: a transcriptome analysis. J Bacteriol . 2003;185(7):2066–2079.

阻礙傷口癒合的因素-生物膜

阻礙傷口癒合的因素有許多，若以來源分，有外在的與內在的。先來談談外在因素，侵入傷口的主要是異物及微生物。清理傷口時異物可以被清掉，但是微生物就比較難清除乾淨。標準的外傷處理都會以抗生素塗抹傷口，然而因爲抗生素濫用問題，抗藥性細菌到處都是。所以常常不小心，傷口會有殘存的細菌。

細菌是遠在人類之前就存在的生物，一直演化到現在必然有獨到的能力。細菌抗藥性的產生是因爲細菌突變了抗生素攻擊點或者是快速的排出抗生素能力。抗藥性的研究是人類和細菌戰爭的救命研究，萬一有一天產生所有抗生素都殺不死的細菌，人類就危險了。

這裏談另一個細菌抵抗危害它們的機制，就是生物膜biofilm。當細菌落在傷口後利用傷口滲出液和死細胞的營養繁殖，它們會在細菌團外面產生出一層生物膜。生物膜耐酸鹼，也隔絕很多藥物的侵入，保護了整個細菌族羣。當傷口裏面的細菌形成生物膜之後，傷口的癒合會被抑制。如果生物膜不能除掉，傷口的照護就事倍功半了。

https://images.app.goo.gl/nDWonKJQEL1JmfFY8

次級癒合的傷口通常不規則且有深度，抗生素藥膏多是油性，流動性不佳滲透性也不好。因此如果有一種水凝膠具有殺菌力，滲透性又好，加上保溼性，對傷口癒合來說就完美了。以下是使用品寶水凝膠示範在糖尿病足傷口的生物膜清除能力。經過這個傷口敷料的使用傷口生物膜幾乎都清除，傷口可以開始癒合了。

請注意傷口週邊的發炎（紅腫部分）也同時被品寶水凝膠消除了。傷口在8天左右開始好轉進行癒合。

困難傷口病患的心情

分享一則慢性傷口病患的心情

一位大姐因癌症化療，後遺症像掉髮、食慾不振等逐漸恢復後，卻發現右小腿肚一處開刀縫線的傷口遲遲不能拆線。一般健康的人傷口手術縫線約1星期可以拆線。我初次瞭解時日期在20190905，當時她的傷口已經縫合3星期，但每星期的門診醫師都沒有拆線的意思。

這位大姐先前在台中市的醫學中心及各有名的皮膚科診所嘗試過，都沒有辦法讓傷口癒合。她也自認爲久病成良醫，沒有好轉的跡象就換另一家，我覺得這是慢性傷口病患的無奈。往往醫師覺得有效（沒有惡化）和病患覺得有效（傷口癒合）並不相同。因爲傷口在病患身上，造成生活的不便，急於傷口癒合的心理就很強烈。

最近20191009我又遇到她，發現傷口縫線是拆了，但是癒合不佳蹦開了。於是在醫師的建議下住院進行了5次高壓氧治療。每次高壓氧治療需自費2000元，好險大姐有保險承擔住院費，僅自費總計1萬元的高壓氧治療。可惜的是這個過程並沒有讓傷口好轉。

用高壓氧Hyperbaric oxygen治療傷口癒合是基於它能促進纖維母細胞繁殖，強化免疫功能及刺激血管生成等理論基礎。但這些理想在實務上不一定能癒合傷口，也造成某些程度的爭議（Han & Ceilly 2017）。 因爲高壓氧有可能引起一些副作用，例如影響視力myopia, 氧毒性引發癲癇oxygen toxicity brain seizures, 氣胸pneumothorax（Wu et al 2010）。目前高壓氧被認爲僅能使用在缺血性ischemic且缺氧hypoxia的糖尿病傷口，但發表治療結果的研究員也承認僅部分糖尿病患有幫助(Londahl et al 2010)。

這裏提供一個拼用高壓氧的傷口治療案例。一位58歲張女士因車禍小腿受傷至彰化秀傳醫院治療，但使用抗生素藥膏一星期不見改善。之後以品寶GreenGuard水凝膠QD（一天使用一次）拼用高壓氧20次治療。效果參考下圖（品寶生物科技公司提供）。考慮高壓氧對傷口癒合的侷限性，優秀的傷口敷料確實對傷口癒合貢獻很大。

Han & Ceilly. Chronic Wound Healing: A Review of Current Management and Treatments. Adv Ther (2017) 34:599–610.

Wu SC, Marston W, Armstrong DG. Wound care: the role of advanced wound-healing technologies. J Am Podiatr Med Assoc. 2010;100(5):385–94.

Londahl M, Katzman P, Nilsson A, Hammarlund C. Hyperbaric oxygen therapy facilitates healing of chronic foot ulcers in patients with diabetes. Diabetes Care. 2010;33(5):998–1003.

傷口癒合初步概念

一般研究傷口癒合研究員會把傷口癒合過程分成4個階段（止血，發炎，繁殖，重塑）。https://www.biodermis.com/what-are-the-stages-of-wound-healing-s/221.htm
上列網站可以參考圖示。但是也有人把止血及發炎併成一個階段，畢竟除了血小板異常的病人，中小型傷口止血不過數十分鐘內的時間。發炎則是傷口會不會轉變成慢性傷口重要的關鍵時期。

上述4個傷口癒合階段是前後相互重疊的過程，因此可以推測發炎階段和繁殖重疊階段是傷口癒合的十字路口。https://www.enluxtrawoundcare.com/uploads/7/3/6/7/7367632/__5865144_orig.jpg
如果發炎階段一直無法轉變成繁殖階段，而一直持續發炎，傷口就會變成難以收拾的狀況。https://www.enluxtrawoundcare.com/uploads/7/3/6/7/7367632/__9693920_orig.jpg

如果在這個重要轉折點降低發炎因子的濃度或同時提升繁殖因子的濃度，傷口預期可以脫離發炎階段進入繁殖階段。發炎早期參與的細胞有嗜中性球Neutrophils後期的有巨嗜細胞Macrophages，進行吞噬作用Phagocytosis及異物移除。整個發炎階段還有不少局部的發炎因子和病患整體性的發炎因子參與。

繁殖階段參與的有纖維母細胞繁殖，膠原蛋白合成，細胞外間質重組，血管生成，肉芽組織形成及表皮形成。這些行爲都有賴各種生長因子和促成。許多種生長因子參與繁殖階段，包含TGF-𝛽家族（TGF-𝛽1，TGF-𝛽2，TGF-𝛽3），interleukin （IL)家族，及血管生成因子。

生長因子持續影響到下個重塑階段，包含表皮形成，細胞外間質重塑，傷口強度增加和傷疤成熟。重塑階段需要精準的細胞凋亡及產生新細胞間平衡。逐漸分解細胞外間質及不成熟第三型膠原蛋白，轉成成熟型的第一型膠原蛋白至關重要。此階段不平衡可能導致過度增長癒合或是慢性傷口。

傷口的基礎病理

傷口的基礎病理

病理學有一本被採用最多的教科書（Robbins Pathology），在好幾百頁（看是哪個版本）內容中關於傷口癒合只有少許幾頁。由此可知，傳統的醫學訓練中對於傷口癒合並不被重視。以下引述臺大醫院病理部鄭永銘醫師編譯的第六版Robbins基礎病理學中譯本，關於傷口癒合的描述：
傷口的癒合是一套複雜有序的過程。
圖3-10傷口癒合的分期

水溶性的生長因子負責調控相關細胞的遷徙、增殖、分化，以及細胞外間質的生成與分解。非水溶性的細胞外間質則直接影響這些細胞對生長因子的反應。除此之外，物理性因子（例如細胞變形產生的力量、傷口的應力）也參與整個過程。傷口的癒合包括六個步驟：
(1)外來的刺激引起急性發炎反應
(2)實質細胞的再生
(3)實質細胞以及結締組織細胞的遷徙以及增殖
(4)生成細胞外間質並堆積
(5)實質成分的重塑以恢復組織原先的功能
(6)結締組織的重塑使傷口達到適當強度

當然這個過程還包含表皮細胞的再生以及疤痕的形成。

傷口的癒合難度又分成初級癒合（Healing by first intention）及次級癒合（Healing by second intention）。

我必需說圖3-10傷口癒合分期是個很簡化的表示法，實務上複雜許多。將會在以後的筆記中說明。

初級癒合（healing by first intention）

最簡單的傷口就是外科手術的切口，一般外科手術刀劃開傷口邊緣整齊，而且在開刀房及醫護人員的動作下，幾乎可以視爲無菌狀態。手術之後傷口縫合整齊的緊靠，需要重建的組織相對少。上述這些條件提供了傷口癒合最佳環境。手術刀切開的傷口只會造成局部基底膜破損，其上的表皮細胞及結締組織死亡數量相對少。這種傷口癒合的過程，表皮細胞的增生比傷口纖維化更重要。

初級癒合的傷口應該最容易癒合，但是有一些狀況下癒合還是需要另外考慮，例如有糖尿病患者或敏感肌膚者的紋身，或者化療，放射治療病患手術傷口，或醫美削骨手術傷口。這幾種傷口雖然定義是初級癒合，但是往往過程不是那麼順利。

以紋身的例子來說，它分成手工及機器方式。手工耗時，以單針或組合針或直線劃開後置入顏料。機器方式較快，它以加熱細針穿刺注入顏料。紋身成品以外行人的眼光是分不出來的，但兩種方法對於皮膚的傷害程度不同。機器方式傷害較大，紋身師傅會用磺胺劑或抗生素敷在傷口上，消除感染風險。

這時敏感皮膚者或糖尿病患者傷口癒合就會有困難，光用抗生素也不容易癒合。甚至有師傅調配獨門祕方還會造成紋身傷口凸起或凹陷，運用不當會折煞紋身的圖案美感。當然有師傅可以配合紋身構圖創造人物臉部凹凸，形成立體紋身效果。但會這手藝的師傅極少，只是聽說。

化療病患手術傷口以縫線縫合之後，我曾經遇過傷口縫合後三個星期仍無法拆線。其原因是切口處傷口癒合仍無法撐住，一旦拆線會蹦開，這種傷口再縫合癒合難度更高。醫美手術因爲縫合處物理強度改變已經不易癒合，若加上若病患有其他難癒合因素，難度也是很高。

次級癒合（Healing by second intention）

如果傷害擴及較多的組織，例如較大的傷口、梗塞、發炎性潰瘍膿瘍時，修復的過程將更加複雜。實質細胞的再生此時不足以重建原先的組織，因此顆粒組織會從傷口邊緣往傷口內部延伸，時間久了隨着細胞外間質的累積形成疤痕。這種癒合方式被稱作次級癒合。

以Robbins基礎病理學中比較次級癒合與初級癒合有幾個重要的差異：

1.次級癒合有較多組織受到傷害，因此壞死的細胞殘骸、滲出液及血纖維fibrin也比較多，因此需要更強的發炎反應來移除。這種程度的發炎可能導致傷口二次傷害。

2.次級癒合的傷口會形成大量的肉芽組織，以替代失去的組織。這些肉芽組織是將來結締組織的骨架stroma以及上皮組織生長的鷹架。但是肉芽組織越多，形成的疤痕也越大。

3.次級癒合的傷口會出現傷口收縮現象。舉例來說，大的皮膚傷口其面積在六週內會減少到原先的5-10%，這就是傷口收縮的結果。這現象被認爲與肌纖維母細胞myofibroblast有關。肌纖維母細胞是一種纖維母細胞的形態，在電子顯微鏡下發現其細胞內的構造與平滑肌細胞有類似之處，功能上也一樣會表現收縮的性質。

然而實際上傷口的形成方式，病患的營養狀態，免疫反應及糖尿病程度都會影響傷口癒合的速度及過程。因此教科書上的方式必需隨病患的狀態隨時加以修正才能有效的癒合傷口。傷口的癒合主要影響的因素包含病患本身的營養狀態，是否進行過化療/電療，是否有糖尿病，是否有自體免疫問題，所用藥物是否延遲傷口癒合都是需要考慮的因素。

傷口的形成

傷口的形成不一定是強烈外力衝擊刺穿皮膚引起。它可能是熱（包含燙傷、紋身），化學藥劑接觸，動物傷害，微生物繁殖甚至因爲長期臥牀重量壓在定點產生傷口。

傷口的復原的路徑也因爲不同的傷口形成原因、人爲幫助傷口癒合的藥劑敷料選擇以及常常被忽略的病人營養狀態等種種因素，造成傷口癒合速度的不同。有時因爲多重的因素不能滿足，傷口可能長期不能癒合，對病患的生活造成不便甚至危及性命。

治療傷口必需考慮多重因素才能有效的讓傷口癒合。一般傷口照護師會以乾式癒合或是溼式癒合方式照顧傷口。乾式癒合藉由結痂的方式隔絕外界的感染讓傷口在結痂的保護內進行修護。結痂方式的好處是隔絕可能感染源，但是因爲堅硬的痂皮也阻絕了修復細胞的前進，也因爲延長的修復時間讓肉芽組織有機會佔滿傷口修復空間。肉芽組織會漸漸的被替換成正常上皮組織，過程是數年甚至十幾年。

溼式癒合是近年來認爲更爲優秀的傷口癒合方式，它讓傷口保溼使得修復細胞可以無阻礙的進行修復。理論上它可以跳過結痂的階段，直接進行傷口癒合。這個過程不僅較傳統的乾式癒合方式快速，也不留下疤痕，是理想的傷口癒合照護方式。

皮膚是重要的器官

皮膚是人體最大的器官之一，也是第一線防禦系統。面對衆多伺機入侵的微生物，傷口是必需積極處理的。然而有不少因素延緩傷口癒合甚至讓傷口更惡化。這裏會介紹學術上的發現、臨床上實務的困難及病人心理對傷口癒合的需求。